위고비·오젬픽·마운자로, GLP-1 효소 기술로 더 오래가게 바뀐다

• GLP-1 비만·당뇨 치료제의 구조를 바꾸는 ‘생촉매 고리화’ 기술

전 세계적으로 비만 치료제가 빠르게 대중화되고 있다.

예전에는 다이어트 보조제나 식이요법이 중심이었지만, 이제는 호르몬 경로를 조절하는 주사형 의약품이 시장을 이끌고 있다. 대표적인 약물이 위고비(Wegovy) 와 오젬픽(Ozempic) 으로, 두 약물은 같은 성분(세마글루타이드)을 기반으로 각각 비만과 당뇨 치료용으로 사용된다.

여기에 마운자로(Mounjaro) 와 지펌(Zepbound) 같은 신세대 이중 호르몬 작용제도 등장하면서, 인크레틴(incretin) 계열 약물은 전 세계 비만 치료의 핵심으로 자리 잡았다. 그러나 이들 약물은 체내에서 쉽게 분해되어 약효가 오래가지 않고, 약물이 작용하는 조직이나 신호를 정밀하게 조절하기 어렵다는 한계가 남아 있다.

GLP-1 펩타이드를 묶는 효소, ‘PapB’

이 한계를 해결하기 위해 미국 유타대학교 밴다리안 연구실과 바이오기업 세데라 테라퓨틱스(Sethera Therapeutics)가 공동으로 새로운 접근법을 내놓았다. 연구진은 2025년 10월 14일 국제학술지 ACS Bio & Med Chem Au 에 발표한 논문을 통해, GLP-1 유사 펩타이드의 끝부분을 효소로 직접 묶어주는 ‘생촉매 고리화(biocatalytic macrocyclization)’ 기술을 공개했다.

핵심 역할을 하는 효소는 PapB로, rSAM(방사성 S-아데노실-L-메티오닌) 효소군에 속한다. PapB는 보조인자 SAM(S-adenosyl-L-methionine) 을 이용해 펩타이드의 말단에 있는 시스테인(Cys)과 아스파르트산(Asp) 또는 글루탐산(Glu) 잔기 사이에 황-탄소 결합(thioether bond) 을 형성한다. 이렇게 만들어진 결합은 펩타이드 사슬의 끝을 닫아 단단한 고리형 구조(macrocycle) 로 변환시키며, 약물이 체내에서 분해되지 않도록 보호하고 반감기를 크게 늘리는 역할을 한다.

기존의 화학적 고리화 방식은 고온·유기용매 조건에서 진행되어 반응 선택성이 낮고 비용이 많이 들었지만, 이번 PapB 효소 반응은 수용액 환경에서, 즉 인체 생리 조건과 유사한 온도와 pH에서도 안정적으로 작동했다. 또한 효소는 비정형 아미노산(non-canonical amino acid) 이 포함된 펩타이드에서도 높은 효율을 유지했으며, 기존의 리더 서열(RiPP leader sequence) 이나 인식 단백질 없이도 정확한 결합 부위를 찾아내 고리화를 완성했다.

이러한 특성 덕분에 PapB 시스템은 특정 서열이나 구조에 의존하지 않고 다양한 펩타이드 약물에 적용할 수 있는 범용 생촉매 플랫폼으로 평가된다. 즉, 기존의 세마글루타이드(위고비·오젬픽)나 티르제파타이드(마운자로) 같은 GLP-1 기반 약물 구조에도 쉽게 응용 가능하며, 약효 지속 시간, 조직 특이성, 수용체 선택성까지 정밀하게 조정할 수 있는 차세대 약물 설계 도구로 주목받고 있다.

차세대 비만 치료제의 방향

세데라의 카르스텐 이스트만(Karsten Eastman) CEO는 “이번 효소 기술은 약물의 구조를 근본적으로 바꾸지 않으면서도 안정성과 반감기를 동시에 높일 수 있다”며 “차세대 GLP-1 계열 약물 개발의 새로운 토대가 될 것”이라고 밝혔다. 논문 제1저자 제이크 페디고(Jake Pedigo)는 “리더 서열이 없어도 효소가 정확하게 고리를 형성했으며, 이 반응은 연구실 수준을 넘어 실제 의약품 제조 공정에도 활용 가능하다”고 설명했다.

연구진은 이러한 생촉매 반응이 단순히 약의 수명을 늘리는 데 그치지 않고, 수용체 결합력 강화, 특정 신호만 선택적으로 작동시키는 제어 기능, 조직 타깃 전달 향상 등 정밀 약물 설계에 활용될 수 있다고 분석했다. 이번 연구 결과는 미국화학회(ACS) 저널 Bio & Med Chem Au 2025년 최신호에 게재됐다.

김지윤 기자/ hello@sciencewave.kr

참조 논문: Jacob K. Pedigo et al, Leader-Independent C-Terminal Modification by a Radical S-Adenosyl-l-methionine Maturase Enables Macrocyclic GLP-1-Like Peptides, ACS Bio & Med Chem Au (2025). DOI: 10.1021/acsbiomedchemau.5c00152. pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomedchemau.5c00152